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原创 2017-07-12 梁晓正 丙肝虚拟社区
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作为中国首个获批的丙肝直接抗病药物，盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊（以下简称达拉他韦、阿舒瑞韦）近日在上海开出中国第一张处方，标志着中国丙肝治疗进入全新时代。本文就达拉他韦和阿舒瑞韦临床应用、购买渠道等做一综述。
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一．达拉他韦、阿舒瑞韦的作用机制
随着研究的深入，目前对丙型肝炎病毒的生命周期已有较为明确的认识。NS3/4A蛋白酶、NS5A、NS5B RNA依赖的RNA聚合酶等非结构蛋白在丙型肝炎病毒的复制中发挥重要的作用。目前的直接抗病毒药物主要作用于以上非结构蛋白，从而抑制丙型肝炎病毒的体内复制过程，发挥抗病毒作用。
达拉他韦为NS5A抑制剂，抑制病毒复制和装配。达拉他韦为泛基因型、强效直接抗病毒药物，抗病毒谱覆盖1-6型全部基因型丙型肝炎病毒。阿舒瑞韦为NS3/4A蛋白酶抑制剂，抑制病毒蛋白的翻译和加工。阿舒瑞韦具有较高的抗病毒活性，可抑制1、4、5、6基因型丙型肝炎病毒。
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二．达拉他韦、阿舒瑞韦可用于哪些慢丙肝患者
国家食品药品监督管理总局批准达拉他韦与其他药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染。如达拉他韦与索磷布韦（用或不用利巴韦林）可用于基因1-6型慢性丙型肝炎患者的治疗（可为无肝硬化或肝硬化的患者）。根据基因型的不同、有无肝硬化及肝硬化的程度及是否联合利巴韦林等的不同，达拉他韦联合索磷布韦的疗程存在差异，一般为12-24周。关于达拉他韦与索磷布韦的联合应用在此不再详述。本文主要介绍达拉他韦与阿舒瑞韦联合应用相关内容。
阿舒瑞韦与达拉他韦联合应用时可用于成人基因1b型慢性丙型肝炎患者的治疗，患者应为非肝硬化或代偿期期肝硬化。阿舒瑞韦禁用于中度或重度肝损害患者（Child-Pugh B或C）及失代偿期肝病患者。
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三．达拉他韦与阿舒瑞韦联合方案疗程及服用方法
达拉他韦与阿舒瑞韦联合应用时可用于初治或经治（非肝硬化或代偿期肝硬化）的基因1b型慢性丙型肝炎患者，疗程为24周。
达拉他韦的规格为60mg/片，达拉他韦的推荐剂量为60mg，每日一次服用，口服给药，餐前或餐后服药均可。
阿舒瑞韦的规格为100mg/粒，阿舒瑞韦的推荐剂量为100mg，每日两次，口服给药，餐前或餐后服药均可。
在达拉他韦与阿舒瑞韦联合应用时，不建议调整阿舒瑞韦或达拉他韦的剂量，并应避免暂停给药。但如果因不良反应需要暂停给药，则阿舒瑞韦或达拉他韦均不应单独给药。当停药后，考虑重新开始达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗时，这两种药物必须同时开始给药。
达拉他韦或阿舒瑞韦均不得作为单药治疗。
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四．达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗期间出现漏服药怎么办
对于漏服一次达拉他韦的患者，如果在计划给药时间的20小时之内，应尽快补服一次。如果超过20小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。
对于漏服一次阿舒瑞韦的患者，如果在计划给药时间的8小时之内，应尽快补服一次。如果超过8小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。
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五．达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗疗效如何
已完成的中国III期临床研究（AI447-036研究）显示，达拉他韦/阿舒瑞韦24周方案在基因1b型慢性丙型肝炎患者的治疗中具有良好的疗效及安全性。魏来等人公布的AI447-036研究这一单臂、开放性、III期临床研究中共计纳入159例（中国大陆，127例；韩国，17例；中国台湾地区，15例）干扰素不耐受/不适合的基因1b型慢性丙型肝炎患者，该研究旨在评估达拉他韦/阿舒瑞韦24周方案的疗效及安全性，主要研究终点为治疗24周后的持续病毒学应答率（SVR24）。该研究结果显示，达拉他韦/阿舒瑞韦治疗后丙型肝炎病毒载量下降迅速，治疗2周后，HCV RNA定量平均下降达5.15log10IU/mL；治疗4周后，高达85.5%的患者HCVRNA未测出。达拉他韦/阿舒瑞韦24周方案在全部入选患者中SVR24为91.2%，在中国基因1b型慢性丙型肝炎患者中SVR24为91.3%，在无基线NS5A耐药相关变异的患者中SVR24高达98.6%。
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六．耐药是否会影响达拉他利与韦阿舒瑞韦联合治疗方案的疗效
出现基线NS5A耐药相关替换将会降低达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗方案的疗效。研究显示，亚洲地区基因1b型慢性丙型肝炎患者基线NS5A耐药相关替换（NS5A Y93H和/或L31耐药相关替换）发生率约为8%-19%。
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七．达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗安全性如何
中国III期临床研究（AI447-036研究）显示，达拉他韦与阿舒瑞韦24周方案具有良好的安全性，治疗过程中与治疗相关的严重不良事件发生率为0，仅1.3%的患者因不良事件中断治疗（共计2例患者因不良事件中断治疗，此2例患者均获得SVR24）。
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八．达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗应用注意事项
药物间相互作用的评估：接受直接抗病毒药物治疗前医生将会对患者合并症及合并用药进行详细的评估，某些合并用药将可能与直接抗病毒药物发生药物间相互作用，将可能影响抗病毒疗效或增加不良事件发生风险。接受达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗前也需要评估与合并用药间的潜在药物间相互作用发生风险。
阿舒瑞韦禁与包括但不限于下列药物联用：硫利达嗪、强效或中效诱导CYP3A的药物，中效或强效抑制CYP3A的药物，强效抑制有机阴离子转运肽（OATP）1B1的药物。
达拉他韦禁与包括但不限于下列药物联用：达拉他韦禁止与CYP3A4强效诱导剂合用，因可能导致达拉他韦暴露量降低和疗效减弱。
除上述药物或药物种类外，当合并应用其他药物时，同样需评估药物间相互作用，根据评估结果可能需要调整达拉他韦或阿舒瑞韦的剂量，或者需要将所合并用药的剂量进行调整，以保证治疗疗效及安全性。
潜在肝毒性的监测：应用含阿舒瑞韦方案的患者，需经常的监测肝酶[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）]和胆红素，直到治疗完成。
如果患者出现以下情况，则立即停用阿舒瑞韦且不再使用：
· 治疗过程中ALT水平升高为10×ULN（正常值上限）或更高，或者：
· 治疗过程中ALT水平升高>5×ULN且总胆红素升高>2×ULN
临床试验中观察到的肝酶和总胆红素升高在终止治疗后可逆转。
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九．达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗期间疗效的监测
慢性丙型肝炎患者在接受达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗期间应进行HCV RNA定量监测。如在24周治疗期间HCV RNA检测结果不能低于检测下限，则患者不太可能获得持续病毒学应答，且可能出现耐药相关替换。治疗期间一旦出现病毒学突破（HCV RNA较最低点升高大于1 log10IU/mL，建议停止治疗。
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十、达拉他韦与阿舒瑞韦购买渠道
2017年7月10日，上海交通大学瑞金医院开出第一张达拉他韦与阿舒瑞韦的处方，标志着中国丙肝DAA药物正式进入市场。价格方面，盐酸达拉他韦14片/盒，每盒人民币4371.5元，可以服用两周。阿舒瑞韦软胶囊28粒/盒，每盒人民币446元，可以服用两周。
据称，未来1-2周之内，除了部分医院，全国的药店基本可以购买到达拉他韦与阿舒瑞韦，上药控股、国药控股、华润的DTP(Direct to Patient)药房将为患者提供全流程服务，具体见下图。上药DTP预约电话4008206070，患者还可以通过上药的DTP微信公众号”愈见小甘”在线提交处方购药。
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达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗方案为我国首个获批上市的直接抗病毒药物。后续, 国家食品药品监督管理总局将继续加快审评口服直接抗病毒药物,推进此类药物的上市。相信随着直接抗病毒药物的陆续上市，将可为我国慢性丙型肝炎患者带来更多的治疗选择，助力我国早日实现消除丙型肝炎所带来的疾病卫生负担。
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参考文献：
1.Availableat: http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1746/172150.html.
2. Rev Med Virol. 2015 Jul;25(4):254-67.
3.GastroenterolHepatol. 2016 Mar 22. doi: 10.1111/jgh.13379. [Epub ahead of print]
4.FionaMcPhee,et al. High SVR with DCV + ASV in HCV GT-1b Chinese, Koreans &
Taiwanesewithout baseline NS5A polymorphisms.APASL 2016,P-0102.
原创 2017-07-12 梁晓正 丙肝虚拟社区
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作为中国首个获批的丙肝直接抗病药物，盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊（以下简称达拉他韦、阿舒瑞韦）近日在上海开出中国第一张处方，标志着中国丙肝治疗进入全新时代。本文就达拉他韦和阿舒瑞韦临床应用、购买渠道等做一综述。
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一．达拉他韦、阿舒瑞韦的作用机制
随着研究的深入，目前对丙型肝炎病毒的生命周期已有较为明确的认识。NS3/4A蛋白酶、NS5A、NS5B RNA依赖的RNA聚合酶等非结构蛋白在丙型肝炎病毒的复制中发挥重要的作用。目前的直接抗病毒药物主要作用于以上非结构蛋白，从而抑制丙型肝炎病毒的体内复制过程，发挥抗病毒作用。
达拉他韦为NS5A抑制剂，抑制病毒复制和装配。达拉他韦为泛基因型、强效直接抗病毒药物，抗病毒谱覆盖1-6型全部基因型丙型肝炎病毒。阿舒瑞韦为NS3/4A蛋白酶抑制剂，抑制病毒蛋白的翻译和加工。阿舒瑞韦具有较高的抗病毒活性，可抑制1、4、5、6基因型丙型肝炎病毒。
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二．达拉他韦、阿舒瑞韦可用于哪些慢丙肝患者
国家食品药品监督管理总局批准达拉他韦与其他药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染。如达拉他韦与索磷布韦（用或不用利巴韦林）可用于基因1-6型慢性丙型肝炎患者的治疗（可为无肝硬化或肝硬化的患者）。根据基因型的不同、有无肝硬化及肝硬化的程度及是否联合利巴韦林等的不同，达拉他韦联合索磷布韦的疗程存在差异，一般为12-24周。关于达拉他韦与索磷布韦的联合应用在此不再详述。本文主要介绍达拉他韦与阿舒瑞韦联合应用相关内容。
阿舒瑞韦与达拉他韦联合应用时可用于成人基因1b型慢性丙型肝炎患者的治疗，患者应为非肝硬化或代偿期期肝硬化。阿舒瑞韦禁用于中度或重度肝损害患者（Child-Pugh B或C）及失代偿期肝病患者。
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三．达拉他韦与阿舒瑞韦联合方案疗程及服用方法
达拉他韦与阿舒瑞韦联合应用时可用于初治或经治（非肝硬化或代偿期肝硬化）的基因1b型慢性丙型肝炎患者，疗程为24周。
达拉他韦的规格为60mg/片，达拉他韦的推荐剂量为60mg，每日一次服用，口服给药，餐前或餐后服药均可。
阿舒瑞韦的规格为100mg/粒，阿舒瑞韦的推荐剂量为100mg，每日两次，口服给药，餐前或餐后服药均可。
在达拉他韦与阿舒瑞韦联合应用时，不建议调整阿舒瑞韦或达拉他韦的剂量，并应避免暂停给药。但如果因不良反应需要暂停给药，则阿舒瑞韦或达拉他韦均不应单独给药。当停药后，考虑重新开始达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗时，这两种药物必须同时开始给药。
达拉他韦或阿舒瑞韦均不得作为单药治疗。
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四．达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗期间出现漏服药怎么办
对于漏服一次达拉他韦的患者，如果在计划给药时间的20小时之内，应尽快补服一次。如果超过20小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。
对于漏服一次阿舒瑞韦的患者，如果在计划给药时间的8小时之内，应尽快补服一次。如果超过8小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。
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五．达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗疗效如何
已完成的中国III期临床研究（AI447-036研究）显示，达拉他韦/阿舒瑞韦24周方案在基因1b型慢性丙型肝炎患者的治疗中具有良好的疗效及安全性。魏来等人公布的AI447-036研究这一单臂、开放性、III期临床研究中共计纳入159例（中国大陆，127例；韩国，17例；中国台湾地区，15例）干扰素不耐受/不适合的基因1b型慢性丙型肝炎患者，该研究旨在评估达拉他韦/阿舒瑞韦24周方案的疗效及安全性，主要研究终点为治疗24周后的持续病毒学应答率（SVR24）。该研究结果显示，达拉他韦/阿舒瑞韦治疗后丙型肝炎病毒载量下降迅速，治疗2周后，HCV RNA定量平均下降达5.15log10IU/mL；治疗4周后，高达85.5%的患者HCVRNA未测出。达拉他韦/阿舒瑞韦24周方案在全部入选患者中SVR24为91.2%，在中国基因1b型慢性丙型肝炎患者中SVR24为91.3%，在无基线NS5A耐药相关变异的患者中SVR24高达98.6%。
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六．耐药是否会影响达拉他利与韦阿舒瑞韦联合治疗方案的疗效
出现基线NS5A耐药相关替换将会降低达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗方案的疗效。研究显示，亚洲地区基因1b型慢性丙型肝炎患者基线NS5A耐药相关替换（NS5A Y93H和/或L31耐药相关替换）发生率约为8%-19%。
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七．达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗安全性如何
中国III期临床研究（AI447-036研究）显示，达拉他韦与阿舒瑞韦24周方案具有良好的安全性，治疗过程中与治疗相关的严重不良事件发生率为0，仅1.3%的患者因不良事件中断治疗（共计2例患者因不良事件中断治疗，此2例患者均获得SVR24）。
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八．达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗应用注意事项
药物间相互作用的评估：接受直接抗病毒药物治疗前医生将会对患者合并症及合并用药进行详细的评估，某些合并用药将可能与直接抗病毒药物发生药物间相互作用，将可能影响抗病毒疗效或增加不良事件发生风险。接受达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗前也需要评估与合并用药间的潜在药物间相互作用发生风险。
阿舒瑞韦禁与包括但不限于下列药物联用：硫利达嗪、强效或中效诱导CYP3A的药物，中效或强效抑制CYP3A的药物，强效抑制有机阴离子转运肽（OATP）1B1的药物。
达拉他韦禁与包括但不限于下列药物联用：达拉他韦禁止与CYP3A4强效诱导剂合用，因可能导致达拉他韦暴露量降低和疗效减弱。
除上述药物或药物种类外，当合并应用其他药物时，同样需评估药物间相互作用，根据评估结果可能需要调整达拉他韦或阿舒瑞韦的剂量，或者需要将所合并用药的剂量进行调整，以保证治疗疗效及安全性。
潜在肝毒性的监测：应用含阿舒瑞韦方案的患者，需经常的监测肝酶[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）]和胆红素，直到治疗完成。
如果患者出现以下情况，则立即停用阿舒瑞韦且不再使用：
· 治疗过程中ALT水平升高为10×ULN（正常值上限）或更高，或者：
· 治疗过程中ALT水平升高>5×ULN且总胆红素升高>2×ULN
临床试验中观察到的肝酶和总胆红素升高在终止治疗后可逆转。
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九．达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗期间疗效的监测
慢性丙型肝炎患者在接受达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗期间应进行HCV RNA定量监测。如在24周治疗期间HCV RNA检测结果不能低于检测下限，则患者不太可能获得持续病毒学应答，且可能出现耐药相关替换。治疗期间一旦出现病毒学突破（HCV RNA较最低点升高大于1 log10IU/mL，建议停止治疗。
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十、达拉他韦与阿舒瑞韦购买渠道
2017年7月10日，上海交通大学瑞金医院开出第一张达拉他韦与阿舒瑞韦的处方，标志着中国丙肝DAA药物正式进入市场。价格方面，盐酸达拉他韦14片/盒，每盒人民币4371.5元，可以服用两周。阿舒瑞韦软胶囊28粒/盒，每盒人民币446元，可以服用两周。
据称，未来1-2周之内，除了部分医院，全国的药店基本可以购买到达拉他韦与阿舒瑞韦，上药控股、国药控股、华润的DTP(Direct to Patient)药房将为患者提供全流程服务，具体见下图。上药DTP预约电话4008206070，患者还可以通过上药的DTP微信公众号”愈见小甘”在线提交处方购药。
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达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗方案为我国首个获批上市的直接抗病毒药物。后续, 国家食品药品监督管理总局将继续加快审评口服直接抗病毒药物,推进此类药物的上市。相信随着直接抗病毒药物的陆续上市，将可为我国慢性丙型肝炎患者带来更多的治疗选择，助力我国早日实现消除丙型肝炎所带来的疾病卫生负担。
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参考文献：
1.Availableat: http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1746/172150.html.
2. Rev Med Virol. 2015 Jul;25(4):254-67.
3.GastroenterolHepatol. 2016 Mar 22. doi: 10.1111/jgh.13379. [Epub ahead of print]
4.FionaMcPhee,et al. High SVR with DCV + ASV in HCV GT-1b Chinese, Koreans &
Taiwanesewithout baseline NS5A polymorphisms.APASL 2016,P-0102.
