前言
白塞病(BS)是一种多系统性血管炎，主要表现为口腔和生殖器溃疡、丘疹性和结节性皮肤病变、关节炎、葡萄膜炎、静脉和动脉血栓形成、动脉瘤、中枢神经系统病变和胃肠道溃疡等，主要分布于古丝绸之路。其确切发病机制尚不清楚，由于临床表现的异质性严重影响生活质量，无法提倡统一的治疗策略。在2019年全球的风湿病学专家们在这一领域里发表了很多相关研究，今天我们就来关注一下有关白塞病治疗方面的最新信息。
2019年最大的惊喜来自于美国食品和药物管理局(FDA)批准使用口服磷酸二酯酶-4选择性抑制剂阿普斯特（apremilast）治疗与BS相关的口腔溃疡，使其成为美国有史以来第一个获得BS许可的药物(FDA OKS apremilast(Otezla)治疗白塞病口腔溃疡，有关阿普斯特治疗白塞病的详细信息之前已经介绍，不再多赘述。
因为白塞病本身多系统受累的异质性特点，其他治疗进展仍然多着眼于白塞病各个独立系统。
一、传统药物老而弥坚
尽管生物制剂在BS中的使用越来越多，但经典免疫抑制剂在BS眼部病变中仍然保留了一线治疗的地位。一项来自土耳其的单中心回顾性研究观察了BS眼部受累患者从经典免疫抑制剂(主要是硫唑嘌呤和环孢素A)到干扰素(IFN)的转换率，后期序贯阿达木单抗或英夫利昔单抗治疗。研究组包括76例患者，其中44例(59%)在平均39个月(6-96个月)的随访期间继续使用经典免疫抑制剂治疗，31例(41%)对经典药物无效而改用干扰素治疗。这些患者中有8人仍然对干扰素无效，转而接受抗肿瘤坏死因子治疗。与继续使用经典免疫抑制剂的患者相比，改用生物药物的患者中全葡萄膜炎和双眼受累的发生率明显更高。超过一半的BS患者用经典的免疫抑制剂可以有效治疗葡萄膜炎，这一发现很重要，特别是考虑到生物药物高昂成本的情况下。
干扰素(IFN)通常作为单一治疗，必要时与激素联合使用。干扰素与硫唑嘌呤联合治疗BD被证明有效，但有增加骨髓抑制的风险。我国一项单中心回顾性研究观察了干扰素作为附加治疗对类固醇和至少一种经典免疫抑制剂（即环孢素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤或他克莫司）无效的30例BS患者的疗效和安全性。干扰素使用剂量为起始量3mIU，每日3mIU，连续4周，随后隔日3mIU。在本研究里，开始干扰素治疗时，19例患者(63%)在服用2种免疫抑制剂，2例服用3种免疫抑制剂。在平均22个月的随访中，观察到87%的患者在减少眼部炎症和葡萄膜炎复发率有效。停药后平均随访9个月，8例干扰素成功减量，6例完全停用，无葡萄膜炎复发。仅有4例(13%)患者白细胞和血小板计数受到抑制，其中1例需要暂时停用干扰素。提示联合使用干扰素对于BD眼部病变有益。
胃肠道受累是白塞病疾病地理变异的典型例子，BS在远东国家的患者中的表达比地中海国家的患者更常见。一项回顾性研究观察了5-氨基水杨酸(5-ASA)作为一线缓解诱导和维持治疗对合并轻、中重度胃肠道损害的BS患者的疗效(96例)。这项研究包括41名结肠镜检查有活动性肠道病变的患者，排除了那些使用皮质类固醇、免疫抑制剂和抗TNF药物的患者。5-ASA的日剂量在750-4000毫克之间。7名患者因不良事件提前退出研究。第8周评估显示16例(57%)患者临床缓解。17例患者经内镜检查，6例(35%)粘膜完全愈合，5例(29%)无反应，其余患者部分愈合。13名患者(32%)在35-52周的中位随访期间需要皮质类固醇和/或抗TNF药物的抢救治疗，没有患者需要肠道手术。与治疗相关的最常见的不良反应是发热和腹泻(4例)，停用5-ASA后这些不良反应消失。尽管研究的患者数量很少，这项研究表明，轻到中度肠道受累的BS患者可以有效地接受5-ASA的治疗，而不需要任何伴随的皮质类固醇和免疫抑制剂。
二、生物制剂之抗TNF药物锋芒毕露
在备受瞩目的生物制剂方面，抗TNF药物目前占据着白塞病治疗的主要位置。不同类型的抗TNF药物对于白塞病的各个系统效果各异。来自西班牙的一项多中心观察性研究比较了英夫利昔单抗和阿达木单抗在177名对经典免疫抑制剂无效的葡萄膜炎患者中的有效性和安全性(91例)。英夫利昔单抗在0、2、6周及以后每4~8周给药剂量为3~5 mg/kg(103例)，阿达木单抗40 mg/kg每隔一周治疗(74例)。在一年的观察期内，英夫利昔单抗组78名患者(77%)和阿达木单抗组52名患者(70%)继续使用常规免疫抑制剂。一年后，两组患者的前房炎症、玻璃体炎和矫正视力均有改善。与英夫利昔单抗相比，接受阿达木单抗的患者矫正视力的改善显着好于英夫利昔单抗，但英夫利昔单抗组的改善更快，可能是由于负荷剂量的原因。导致停药的严重不良反应对于这两种药物来说是相似的，并且与文献中的相似。
意大利的一项多中心研究也比较了阿达木单抗和英夫利昔单抗在107名患有非感染性、非前葡萄膜炎的BS患者的疗效，其中74人患有BS葡萄膜炎(92例)。这两种药物在控制葡萄膜炎复发方面显示出相似的疗效，但在12个月和最后一次就诊时，英夫利昔单抗组的皮质类固醇使用量明显低于阿达木单抗组。同样，在12个月和最后一次就诊时，英夫利昔单抗组发生黄斑水肿的患者数量也明显减少。这两项研究为英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗葡萄膜炎的有效性提供了进一步的线索。
静脉受累可见于高达50%的BS患者，非常容易复发，可导致显著的发病率甚至死亡率。意大利的一个单中心回顾性研究比较了以阿达木单抗为基础的治疗(单独使用阿达木单抗或与免疫抑制剂联合使用)与经典免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺、甲氨蝶呤)在复发性肢体深静脉血栓和/或浅静脉血栓形成的BS患者中的疗效(97例)。排除合并动脉受累或大静脉血栓形成的患者。患者在前3个月内每4周定期评估一次，每3个月或每次复发时评估一次。与免疫抑制组相比，在平均26个月的随访期间，使用阿达单抗治疗组的患者对治疗的反应明显更频繁、更迅速。阿达木单抗治疗组的皮质类固醇节省效应也明显更大。未发现抗凝剂的使用与应答相关，但接受额外抗凝剂治疗的患者数量较少。这些结果支持阿达木单抗治疗BS静脉血栓形成，值得进一步研究。
另一项来自法国的多中心回顾性研究评估了18名对经典免疫抑制剂无效的严重血管受累的BS患者使用抗TNF药物的疗效(98例)。这些患者有动脉瘤(肺动脉、主动脉、外周)、动脉闭塞、心内血栓形成和大静脉血栓形成。所有患者均接受抗凝治疗。16例患者(90%)在开始抗TNF治疗后获得了缓解（定义为活动性疾病的临床和实验室特征的消失，影像学上没有新的血管病变或原有血管病变的进展）。15例患者接受放射学评估，13例完全或部分改善，2例病情稳定。每日皮质类固醇的用量也可以显著减少。
三、新靶点的生物制剂治疗初现峥嵘
考虑到部分患者可能对于TNF-α抑制剂耐药，寻找新的治疗靶点也是目前风湿病学专家的任务之一。抑制IL-1曾被考虑是治疗BS的重要靶点，但以前关于IL-1抑制剂的报道并不一致。一项来自意大利的回顾性研究旨在根据患者的反应将患者分为两组，以确定IL-1抑制剂阿纳金拉和卡那金单抗持续疗效的预测因素。第一组由18名持续临床反应至少12个月的患者组成，第二组由18名因无效而停止使用IL-1治疗的患者组成。与组2(17%)相比，组1的眼部受累明显更多(67%)。在基线水平，关节受累、皮肤表现、发热、胃肠道受累和血管受累的频率在各组之间没有差异。3个月时，第1组18例患者全部完全缓解，第2组仅7例(39%)完全缓解。平均复发时间第1组为80周，第2组为19周。这些结果表明，抑制IL-1可能是难治性眼球受累患者的一种很好的治疗选择。对IL-1抑制剂的系统综述表明，这些药物可能对BS的眼部、粘膜皮肤和关节表现有潜在的益处。
IL-6受体拮抗剂Tocilizumab（托珠单抗）也在BS治疗中开始发挥一定的作用，一项研究研究了托珠单抗治疗7例BS合并多发性动脉病变(动脉瘤、闭塞、狭窄)的疗效，其中2例合并静脉受累。所有患者均接受过至少2种经典免疫抑制剂联合皮质类固醇治疗，2例患者接受了血管内支架(EVS)治疗。托珠单抗以每月8 mg/kg的剂量静脉滴注，并继续先前的治疗。平均随访19个月后，所有患者均有改善。6例患者复查，3例完全缓解，3例部分缓解。托珠单抗治疗还可减少皮质类固醇及其他伴随免疫抑制剂的用量。这些发现，如果得到其他研究的支持，表明托珠单抗可能是经典免疫抑制剂无效的BS患者血管受累的抗TNF治疗的替代方案。
针对IL17治疗策略也被认为可能对于在BS有效。一项回顾性研究观察了IL17抑制剂Suckinumab对5例关节和粘膜皮肤损害的BS患者(均为女性)的疗效，这些患者以前用秋水仙碱、免疫抑制剂和至少一种抗TNF药物治疗无效。4例并存AS患者的Suckinumab剂量为150 mg/月，5例有银屑病病史的患者接受Suckinumab 300 mg/月治疗。在3个月时，只有接受大剂量Suckinumab的患者有临床反应，并在随访期间保持不变。而6个月时对小剂量Suckinumab出现部分反应的3例患者需要将剂量增加到300 mg，取得了令人满意的结果。这些结果可以认为，Suckinumab可能是难治性BS关节和粘膜皮肤表现的一种选择。
总体而言，生物制剂在白塞病的治疗中正发挥着越来越重要的作用，但是需要严格把握使用指征，兼顾经济效益成本和患者可接受度。传统免疫抑制剂的作用经过时间和临床的肯定，仍然扮演着中流砥柱的作用。但目前仍然缺少对于白塞病整体疾病治疗的特效药物，这方面的临床研究也很缺乏，希望能在以后的研究中弥补这一缺憾。
参考文献
［1］Gülen Hatemi, Seyahi E , Fresko I , et al. One year in review 2019: Behçet's syndrome[J]. Clinical and experimental rheumatology, 2019, 37 Suppl 121(6):3-17.［2］Beltrán-Catalán, E, Calvo-Río, V, Rodríguez-Cundin, P, et al. FRI0470?Comparative Study of Infliximab versus Adalimumab in Patients with Refractory Uveitis Due to Beh?Et\"s Disease. Multicenter Study of 125 Cases[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014, 73(Suppl 2):557.2-557.
白塞病(BS)是一种多系统性血管炎，主要表现为口腔和生殖器溃疡、丘疹性和结节性皮肤病变、关节炎、葡萄膜炎、静脉和动脉血栓形成、动脉瘤、中枢神经系统病变和胃肠道溃疡等，主要分布于古丝绸之路。其确切发病机制尚不清楚，由于临床表现的异质性严重影响生活质量，无法提倡统一的治疗策略。在2019年全球的风湿病学专家们在这一领域里发表了很多相关研究，今天我们就来关注一下有关白塞病治疗方面的最新信息。
2019年最大的惊喜来自于美国食品和药物管理局(FDA)批准使用口服磷酸二酯酶-4选择性抑制剂阿普斯特（apremilast）治疗与BS相关的口腔溃疡，使其成为美国有史以来第一个获得BS许可的药物(FDA OKS apremilast(Otezla)治疗白塞病口腔溃疡，有关阿普斯特治疗白塞病的详细信息之前已经介绍，不再多赘述。
因为白塞病本身多系统受累的异质性特点，其他治疗进展仍然多着眼于白塞病各个独立系统。
一、传统药物老而弥坚
尽管生物制剂在BS中的使用越来越多，但经典免疫抑制剂在BS眼部病变中仍然保留了一线治疗的地位。一项来自土耳其的单中心回顾性研究观察了BS眼部受累患者从经典免疫抑制剂(主要是硫唑嘌呤和环孢素A)到干扰素(IFN)的转换率，后期序贯阿达木单抗或英夫利昔单抗治疗。研究组包括76例患者，其中44例(59%)在平均39个月(6-96个月)的随访期间继续使用经典免疫抑制剂治疗，31例(41%)对经典药物无效而改用干扰素治疗。这些患者中有8人仍然对干扰素无效，转而接受抗肿瘤坏死因子治疗。与继续使用经典免疫抑制剂的患者相比，改用生物药物的患者中全葡萄膜炎和双眼受累的发生率明显更高。超过一半的BS患者用经典的免疫抑制剂可以有效治疗葡萄膜炎，这一发现很重要，特别是考虑到生物药物高昂成本的情况下。
干扰素(IFN)通常作为单一治疗，必要时与激素联合使用。干扰素与硫唑嘌呤联合治疗BD被证明有效，但有增加骨髓抑制的风险。我国一项单中心回顾性研究观察了干扰素作为附加治疗对类固醇和至少一种经典免疫抑制剂（即环孢素A、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤或他克莫司）无效的30例BS患者的疗效和安全性。干扰素使用剂量为起始量3mIU，每日3mIU，连续4周，随后隔日3mIU。在本研究里，开始干扰素治疗时，19例患者(63%)在服用2种免疫抑制剂，2例服用3种免疫抑制剂。在平均22个月的随访中，观察到87%的患者在减少眼部炎症和葡萄膜炎复发率有效。停药后平均随访9个月，8例干扰素成功减量，6例完全停用，无葡萄膜炎复发。仅有4例(13%)患者白细胞和血小板计数受到抑制，其中1例需要暂时停用干扰素。提示联合使用干扰素对于BD眼部病变有益。
胃肠道受累是白塞病疾病地理变异的典型例子，BS在远东国家的患者中的表达比地中海国家的患者更常见。一项回顾性研究观察了5-氨基水杨酸(5-ASA)作为一线缓解诱导和维持治疗对合并轻、中重度胃肠道损害的BS患者的疗效(96例)。这项研究包括41名结肠镜检查有活动性肠道病变的患者，排除了那些使用皮质类固醇、免疫抑制剂和抗TNF药物的患者。5-ASA的日剂量在750-4000毫克之间。7名患者因不良事件提前退出研究。第8周评估显示16例(57%)患者临床缓解。17例患者经内镜检查，6例(35%)粘膜完全愈合，5例(29%)无反应，其余患者部分愈合。13名患者(32%)在35-52周的中位随访期间需要皮质类固醇和/或抗TNF药物的抢救治疗，没有患者需要肠道手术。与治疗相关的最常见的不良反应是发热和腹泻(4例)，停用5-ASA后这些不良反应消失。尽管研究的患者数量很少，这项研究表明，轻到中度肠道受累的BS患者可以有效地接受5-ASA的治疗，而不需要任何伴随的皮质类固醇和免疫抑制剂。
二、生物制剂之抗TNF药物锋芒毕露
在备受瞩目的生物制剂方面，抗TNF药物目前占据着白塞病治疗的主要位置。不同类型的抗TNF药物对于白塞病的各个系统效果各异。来自西班牙的一项多中心观察性研究比较了英夫利昔单抗和阿达木单抗在177名对经典免疫抑制剂无效的葡萄膜炎患者中的有效性和安全性(91例)。英夫利昔单抗在0、2、6周及以后每4~8周给药剂量为3~5 mg/kg(103例)，阿达木单抗40 mg/kg每隔一周治疗(74例)。在一年的观察期内，英夫利昔单抗组78名患者(77%)和阿达木单抗组52名患者(70%)继续使用常规免疫抑制剂。一年后，两组患者的前房炎症、玻璃体炎和矫正视力均有改善。与英夫利昔单抗相比，接受阿达木单抗的患者矫正视力的改善显着好于英夫利昔单抗，但英夫利昔单抗组的改善更快，可能是由于负荷剂量的原因。导致停药的严重不良反应对于这两种药物来说是相似的，并且与文献中的相似。
意大利的一项多中心研究也比较了阿达木单抗和英夫利昔单抗在107名患有非感染性、非前葡萄膜炎的BS患者的疗效，其中74人患有BS葡萄膜炎(92例)。这两种药物在控制葡萄膜炎复发方面显示出相似的疗效，但在12个月和最后一次就诊时，英夫利昔单抗组的皮质类固醇使用量明显低于阿达木单抗组。同样，在12个月和最后一次就诊时，英夫利昔单抗组发生黄斑水肿的患者数量也明显减少。这两项研究为英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗葡萄膜炎的有效性提供了进一步的线索。
静脉受累可见于高达50%的BS患者，非常容易复发，可导致显著的发病率甚至死亡率。意大利的一个单中心回顾性研究比较了以阿达木单抗为基础的治疗(单独使用阿达木单抗或与免疫抑制剂联合使用)与经典免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺、甲氨蝶呤)在复发性肢体深静脉血栓和/或浅静脉血栓形成的BS患者中的疗效(97例)。排除合并动脉受累或大静脉血栓形成的患者。患者在前3个月内每4周定期评估一次，每3个月或每次复发时评估一次。与免疫抑制组相比，在平均26个月的随访期间，使用阿达单抗治疗组的患者对治疗的反应明显更频繁、更迅速。阿达木单抗治疗组的皮质类固醇节省效应也明显更大。未发现抗凝剂的使用与应答相关，但接受额外抗凝剂治疗的患者数量较少。这些结果支持阿达木单抗治疗BS静脉血栓形成，值得进一步研究。
另一项来自法国的多中心回顾性研究评估了18名对经典免疫抑制剂无效的严重血管受累的BS患者使用抗TNF药物的疗效(98例)。这些患者有动脉瘤(肺动脉、主动脉、外周)、动脉闭塞、心内血栓形成和大静脉血栓形成。所有患者均接受抗凝治疗。16例患者(90%)在开始抗TNF治疗后获得了缓解（定义为活动性疾病的临床和实验室特征的消失，影像学上没有新的血管病变或原有血管病变的进展）。15例患者接受放射学评估，13例完全或部分改善，2例病情稳定。每日皮质类固醇的用量也可以显著减少。
三、新靶点的生物制剂治疗初现峥嵘
考虑到部分患者可能对于TNF-α抑制剂耐药，寻找新的治疗靶点也是目前风湿病学专家的任务之一。抑制IL-1曾被考虑是治疗BS的重要靶点，但以前关于IL-1抑制剂的报道并不一致。一项来自意大利的回顾性研究旨在根据患者的反应将患者分为两组，以确定IL-1抑制剂阿纳金拉和卡那金单抗持续疗效的预测因素。第一组由18名持续临床反应至少12个月的患者组成，第二组由18名因无效而停止使用IL-1治疗的患者组成。与组2(17%)相比，组1的眼部受累明显更多(67%)。在基线水平，关节受累、皮肤表现、发热、胃肠道受累和血管受累的频率在各组之间没有差异。3个月时，第1组18例患者全部完全缓解，第2组仅7例(39%)完全缓解。平均复发时间第1组为80周，第2组为19周。这些结果表明，抑制IL-1可能是难治性眼球受累患者的一种很好的治疗选择。对IL-1抑制剂的系统综述表明，这些药物可能对BS的眼部、粘膜皮肤和关节表现有潜在的益处。
IL-6受体拮抗剂Tocilizumab（托珠单抗）也在BS治疗中开始发挥一定的作用，一项研究研究了托珠单抗治疗7例BS合并多发性动脉病变(动脉瘤、闭塞、狭窄)的疗效，其中2例合并静脉受累。所有患者均接受过至少2种经典免疫抑制剂联合皮质类固醇治疗，2例患者接受了血管内支架(EVS)治疗。托珠单抗以每月8 mg/kg的剂量静脉滴注，并继续先前的治疗。平均随访19个月后，所有患者均有改善。6例患者复查，3例完全缓解，3例部分缓解。托珠单抗治疗还可减少皮质类固醇及其他伴随免疫抑制剂的用量。这些发现，如果得到其他研究的支持，表明托珠单抗可能是经典免疫抑制剂无效的BS患者血管受累的抗TNF治疗的替代方案。
针对IL17治疗策略也被认为可能对于在BS有效。一项回顾性研究观察了IL17抑制剂Suckinumab对5例关节和粘膜皮肤损害的BS患者(均为女性)的疗效，这些患者以前用秋水仙碱、免疫抑制剂和至少一种抗TNF药物治疗无效。4例并存AS患者的Suckinumab剂量为150 mg/月，5例有银屑病病史的患者接受Suckinumab 300 mg/月治疗。在3个月时，只有接受大剂量Suckinumab的患者有临床反应，并在随访期间保持不变。而6个月时对小剂量Suckinumab出现部分反应的3例患者需要将剂量增加到300 mg，取得了令人满意的结果。这些结果可以认为，Suckinumab可能是难治性BS关节和粘膜皮肤表现的一种选择。
总体而言，生物制剂在白塞病的治疗中正发挥着越来越重要的作用，但是需要严格把握使用指征，兼顾经济效益成本和患者可接受度。传统免疫抑制剂的作用经过时间和临床的肯定，仍然扮演着中流砥柱的作用。但目前仍然缺少对于白塞病整体疾病治疗的特效药物，这方面的临床研究也很缺乏，希望能在以后的研究中弥补这一缺憾。
参考文献
［1］Gülen Hatemi, Seyahi E , Fresko I , et al. One year in review 2019: Behçet's syndrome[J]. Clinical and experimental rheumatology, 2019, 37 Suppl 121(6):3-17.［2］Beltrán-Catalán, E, Calvo-Río, V, Rodríguez-Cundin, P, et al. FRI0470?Comparative Study of Infliximab versus Adalimumab in Patients with Refractory Uveitis Due to Beh?Et\"s Disease. Multicenter Study of 125 Cases[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014, 73(Suppl 2):557.2-557.
