基因名称：APP，PSEN1
基因 ID：APP:351; PSEN1: 5663
品系背景：B6-C3H
应用领域：认知障碍，神经退行性疾病，老年痴呆、阿尔兹海默症
1、基因背景：
APP 是在多种组织表达的 I 型跨膜糖蛋白, 人类 APP 基因位于 21 号染色体, 共 18 个外显子, 约 100～130 kb 。脑内 APP 蛋白产物为 695、751、770 个氨基酸长的蛋白异构体。 APP 蛋白在神经系统发育过程中发挥重要功能, 但具体生理作用尚未清楚。目前发现的突变有多种形式, 突变的APP可出现新的切点, 可能更易于被β分泌酶和γ分泌酶切割后形成Aβ 蛋白(即淀粉样代谢途径), 增多的 Aβ 发生异常聚集。在阿尔茨海默病中 APP 突变只占 AD 患者的 1 %～3 %左右, 但是由于将 APP 突变基因转到动物体内, 可以使转基因动物出现类似 AD 患者的大脑改变而使人们更加重视 APP 在 AD 中的作用。
PS1、PS2 为早老素基因(presenilin 1、2 , PSEN1、2)位于 14 号染色体上, 有 10 个外显子, 蛋白产物为含有 467 个氨基酸残基的多次跨膜蛋白-γ 分泌酶, 参与 APP 转运及合成后加工。PS 基因突变的患者则高达 40 %～50 %, 70 %～80 %早发家族性 AD 是由 14 的 PS1 基因突变所致, PS1 基因继 APP 之后重要的 AD 相关基因。
2、品系构建：
APPswe 是“瑞典家族”突变, 突变发生在 APP 编码序列的末端的 670 , 671 位点的 Lys
与 Met 分别被 Asn 与 Leu 取代。PSΔE9 是在家族性 AD 中发现的第 9 外显子缺失突变。
APP/PS1 小鼠可表达突变的人类早老素（DeltaE9）和人鼠淀粉样前蛋白（APPswe）融合体，这两个基因的表达都由小鼠朊病毒蛋白启动子启动。
3、表型分析：
APP/PS1 双转基因阳性小鼠最早在4~5月龄时大脑皮层出现老年斑, 随着月龄增加, 大脑皮层老年斑数量体积明显增加, 9~12 月龄小鼠大脑出现与阿尔茨海默病患者相似的老年斑。
行为学 Morris 水迷宫实验结果显示 3 月龄 APP/PS1 双转基因小鼠空间探索实验结果与同月龄小鼠有差异, 说明3月龄APP/PS1双转基因小鼠在出现明显老年斑之前即出现了记忆能力缺陷。这与老年斑形成之前 Aβ 寡聚体对神经元有较大毒性作用,直接影响大脑学习记忆理论一致, 也与目前研究普遍认为的可溶性的 Aβ 寡聚体对神经元具有较强的毒性作用一致。