作者：硫酸盐
2023年6月28日，FDA批准CellTrans公司开发的同种异体胰岛细胞药物Lantidra上市用于治疗1型糖尿病。这是FDA批准的首款由已故供体胰脏细胞制成的同种异体胰岛细胞药物，新鲜常温运输，并且该药物在审评期间还经历过退审发补的情况，其审评经验具有极大参考意义，对于细胞药物的工作者来说，也不失是一个查漏补缺的好案例。
因此科志康将对Lantidra退审发补原因进行解读，以期能为行业者提供帮助。
Lantidra的产品概述
由于Lantidra的产品特殊性，无法进行终端灭菌，其无菌保障是通过工艺与过程控制来进行把控的。基于革兰氏染色和内毒素检测结果放行药物，并在6小时有效期内和无菌检测结果完成前被移植到患者体内。药品储存在细胞袋中，放行后在室温下由专人运送至邻近医院移植室进行使用。Lantidra的里程碑Lantidra的获批上市，无疑又是细胞药物领域的又一大突破。然而纵观Lantidra的审评历史，却并不一帆风顺。从2020年初次递交BLA到最终在今年获批上市，足足耗费了三年多的时间，期间先后遭遇重大修订与退审，使得CellTrans不得不重整旗鼓，花费大量精力进行整改。
在整改期间，由于时限关系，又向FDA申请延长六个月的CRL应答时间，待解决完CMC缺陷后，于2022年12月30日重新递交BLA。
Lantidra的初次BLA审评
初始递交申请时，为支持BLA，CellTrans提供了大量资料信息，包括：设施信息和控制策略、设备描述和认证、清洁验证、计算机系统、密闭容器和完整性、生产工艺描述、以及对无菌工艺和三批一致性批次的生产和转移的工艺验证资料。另外由于该产品不需要长期储存，因此提交的资料还包括6小时有效期内的稳定性研究。
基于提交资料，DMPQ与申请人多次沟通修改缺陷，最后审查无太大问题，但最终审评意见需结合许可前检查结果进行确定。但由于新冠疫情的原因，检查时间被推迟至2021年6月7日-11日。因此监管部门列出一份可能需要检查跟进的项目检查备忘录（见下图）待正式实施行动时跟进。
Lantidra的退审整改
在许可前检查期间，FDA发现了CellTrans存在部分CMC问题缺陷，包括：QC人员培训不到位、批次放行检测SOP不完善、试剂选择依据不足、工艺验证不充分以及缺少临床批生产相关信息等等（具体见下图）。基于检查结果，FDA于2021年8月18日向申请人发布了一份完整回应函（CRL），要求申请人进行整改并在一年内做出应答——重新提交或撤回申请。
由此CellTrans开始了长达一年半的整改，通过委外加自行补充研究，修订SOP，重新生产批次样品等手段解决了CMC缺陷后才重新递交BLA，最终得以获批。
此外，在初次拒审发补CRL时，FDA并没有对Lantidra的标签包装等提出意见，而是待再次申请BLA时再进行查验。检查中对药物的包装说明书、初级和次级包装标签进行了标签修订和交互式审查，强调了基于相容性试验而确定的输注管尺寸与使用说明，并对标签的合理排版进行多次修订，最终解决了该缺陷。
END
上海科志康医药科技有限公司，成立于2016年，是一家以药品监管科学为特色的研发咨询公司，致力于为客户定制法规解决方案，减少和避免在注册申报时“少做、漏做、重做、多做”的风险。
在药品注册时，公司提供高品质的一站式注册申报和模拟现场检查服务，为客户提高药品注册成功率。在研发过程中，公司提供第三方项目管理服务，法规前置，过程管理，协助制药企业提升药品研发效率。
目前，公司已与国内外79个知名制药企业建立合作，取得了100多项IND/NDA/ANDA佳绩。
公司使命：为制药企业提供专家解决方案，提升药品全生命周期合规性
公司愿景：助力制药企业研发和生产，让老百姓吃上放心药
2023年6月28日，FDA批准CellTrans公司开发的同种异体胰岛细胞药物Lantidra上市用于治疗1型糖尿病。这是FDA批准的首款由已故供体胰脏细胞制成的同种异体胰岛细胞药物，新鲜常温运输，并且该药物在审评期间还经历过退审发补的情况，其审评经验具有极大参考意义，对于细胞药物的工作者来说，也不失是一个查漏补缺的好案例。
因此科志康将对Lantidra退审发补原因进行解读，以期能为行业者提供帮助。
Lantidra的产品概述
由于Lantidra的产品特殊性，无法进行终端灭菌，其无菌保障是通过工艺与过程控制来进行把控的。基于革兰氏染色和内毒素检测结果放行药物，并在6小时有效期内和无菌检测结果完成前被移植到患者体内。药品储存在细胞袋中，放行后在室温下由专人运送至邻近医院移植室进行使用。Lantidra的里程碑Lantidra的获批上市，无疑又是细胞药物领域的又一大突破。然而纵观Lantidra的审评历史，却并不一帆风顺。从2020年初次递交BLA到最终在今年获批上市，足足耗费了三年多的时间，期间先后遭遇重大修订与退审，使得CellTrans不得不重整旗鼓，花费大量精力进行整改。
在整改期间，由于时限关系，又向FDA申请延长六个月的CRL应答时间，待解决完CMC缺陷后，于2022年12月30日重新递交BLA。
Lantidra的初次BLA审评
初始递交申请时，为支持BLA，CellTrans提供了大量资料信息，包括：设施信息和控制策略、设备描述和认证、清洁验证、计算机系统、密闭容器和完整性、生产工艺描述、以及对无菌工艺和三批一致性批次的生产和转移的工艺验证资料。另外由于该产品不需要长期储存，因此提交的资料还包括6小时有效期内的稳定性研究。
基于提交资料，DMPQ与申请人多次沟通修改缺陷，最后审查无太大问题，但最终审评意见需结合许可前检查结果进行确定。但由于新冠疫情的原因，检查时间被推迟至2021年6月7日-11日。因此监管部门列出一份可能需要检查跟进的项目检查备忘录（见下图）待正式实施行动时跟进。
Lantidra的退审整改
在许可前检查期间，FDA发现了CellTrans存在部分CMC问题缺陷，包括：QC人员培训不到位、批次放行检测SOP不完善、试剂选择依据不足、工艺验证不充分以及缺少临床批生产相关信息等等（具体见下图）。基于检查结果，FDA于2021年8月18日向申请人发布了一份完整回应函（CRL），要求申请人进行整改并在一年内做出应答——重新提交或撤回申请。
由此CellTrans开始了长达一年半的整改，通过委外加自行补充研究，修订SOP，重新生产批次样品等手段解决了CMC缺陷后才重新递交BLA，最终得以获批。
此外，在初次拒审发补CRL时，FDA并没有对Lantidra的标签包装等提出意见，而是待再次申请BLA时再进行查验。检查中对药物的包装说明书、初级和次级包装标签进行了标签修订和交互式审查，强调了基于相容性试验而确定的输注管尺寸与使用说明，并对标签的合理排版进行多次修订，最终解决了该缺陷。
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上海科志康医药科技有限公司，成立于2016年，是一家以药品监管科学为特色的研发咨询公司，致力于为客户定制法规解决方案，减少和避免在注册申报时“少做、漏做、重做、多做”的风险。
在药品注册时，公司提供高品质的一站式注册申报和模拟现场检查服务，为客户提高药品注册成功率。在研发过程中，公司提供第三方项目管理服务，法规前置，过程管理，协助制药企业提升药品研发效率。
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公司使命：为制药企业提供专家解决方案，提升药品全生命周期合规性
公司愿景：助力制药企业研发和生产，让老百姓吃上放心药
