正统十四年（1449年）三月，贵州驻军1万余人被调往麓川战场，趁着明军防守空虚，邛水十五洞司苗族百姓聚众起义，迅速攻占思州府城，五开苗民则进攻清浪、镇远。同时，西自永宁，东至沅州，北起播州，东南达武冈的广大地区内，各民族百姓纷纷响应，参与起义的人数多达20余万。明廷得知消息后，命都督宫聚为征南总兵官率军镇压，同时令广西总兵官柳溥、贵州参将都指挥同知郭瑛、湖广参将都指挥佥事张善各率官军、土兵会剿。四月，又令出征麓川的兵部尚书王骥领兵增兵贵州。然而，由于众寡悬殊，明军疲于应对，却处处战败，朝廷被迫不断向贵州增兵。九月，起义军围攻平越卫，兵部尚书王骥向朝廷请援，朝廷连忙调集七八万人，东西夹攻起义军。十一月，奉调官兵回京，正式命王骥为平蛮将军（后以梁王缶代替），充总兵官，负责镇压事宜。然而直到景泰二年（1451年）四月，明军才重挫义军，起义首领韦同烈因部下叛变被捕。