目前，有一种免疫治疗药物细胞程序性死亡-配体1(PD-L1）抑制剂，被广泛用于刺激免疫系统，以对抗癌症。但许多患者对其无反应，或对其产生耐药性。一种旨在改善患者对免疫治疗反应的新型小分子候选药物正处于早期临床试验阶段。
近期，科学家在《自然》杂志上发表的一项研究表明，这种小分子可通过两种不同的机制的机制来使肿瘤的生长速度受到抑制，进而可提高实验动物的生存率。研究人员报告说，这种分子可增强肿瘤对免疫攻击的敏感性，同时增加免疫细胞对抗肿瘤的活性。PTPN2、PTPN1蛋白可将细胞感知激活免疫细胞信号的能力关闭，这种分子通过抑制PTPN2、PTPN1蛋白发挥作用。研究人员发现，这种分子可通过抑制PTPN2/N1，使肿瘤细胞更容易受到攻击的同时，也使免疫细胞T细胞和NK细胞变成更有效的肿瘤细胞杀手。阻断PTPN2/N1还有助于减少T细胞衰竭，即T细胞功能障，而这是一些癌症免疫治疗耐药性的基础。这种分子既可针对肿瘤细胞，也可针对免疫细胞的双重作用机制，是与包括PD-1药物在内的其他癌症免疫疗法都不具备的。研究人员认为，这可能正是这种分子在动物模型中疗效甚好，且甚至不需要与其他药物(如抗PD-1治疗)联合使用的原因。
2017年PTPN2基因被发现可能是一种癌症免疫治疗靶点后，艾伯维和Calico发现了名为ABBV-CLS-484的分子。
控制癌症
2017年，在一项后来成为TIDE基础的实验中，Manguso和Nicholas Haining等研究人员为寻找那些使黑色素瘤肿瘤对PD-1抑制剂治疗或多或少敏感的基因，将小鼠体内近2400种癌症基因进行了系统地梳理。最后，瞄准了PTPN2基因，发现删除PTPN2基因可使肿瘤细胞对抗PD-1治疗更加敏感。但Manguso和Yates还有另一个充满希望的理由:PTPN2在T细胞中高度表达，之前的研究表明，删除PTPN2有助于激活这些细胞，从而提高它们控制肿瘤的能力。PTPN2和一个密切相关的基因PTPN1都编码磷酸酶，抑制一个重要的免疫途径JAK-STAT的信号传导。制药公司一直在努力制造与这些磷酸酶活性位点结合的抑制剂，因为其具有强电荷，所以它们结合的药物也必须是高电荷的，这使得它们很难穿过细胞膜进入细胞。“文献中有证据表明，这将是非常困难的，但艾伯维只是以一种相当无畏的方式解决了这个问题，这种乐观的文化对项目的最终成功非常重要。”艾伯维的科学家成功地设计了一种进入细胞并与PTPN2和PTPN1磷酸酶结合的小分子，研究小组随后在荷瘤小鼠身上测试了这种分子。用这种分子治疗的动物比未治疗的动物肿瘤生长更慢，存活时间更长，这表明ABBV-CLS-484可能单独起作用，不像许多其他新兴的免疫疗法。研究小组还发现，同时使用这种分子和一种抗pd -1药物治疗的小鼠表现出更大的益处，这表明这种分子可能与其他免疫疗法联合使用。
协调药效
在Broad研究所的Ebrahimi-Nik和AbbVie的Baumgartner的带领下，研究人员与Calico的科学家一起发现了这种药物的作用机制，这可能解释了为什么这种药物在实验动物身上如此有效。他们发现，抑制肿瘤细胞中的PTPN2和PTPN1使细胞更容易受到免疫细胞产生的某些细胞杀伤信号的影响，并且还使抗癌NK和T细胞在动物和人类血液样本的肿瘤中更加活跃。
此外，ABBV-CLS-484似乎可以减少T细胞衰竭。接受这种分子治疗的T细胞保持了功能和分裂，即使在T细胞通常难以抵抗的情况下，比如没有明显免疫细胞浸润的肿瘤，或者已经扩散到身体其他部位的肿瘤，也能帮助控制癌症的生长。研究人员表明，ABBV-CLS-484导致JAK-STAT信号的增加，这可能有助于保持T细胞的活性，防止它们衰竭。Ebrahimi-Nik说，这种对T细胞的强烈影响还没有在其他免疫疗法中观察到，包括抗PD -1药物。她说:“当我们用我们的抑制剂治疗动物时，我们观察到肿瘤中CD8+ T细胞的特定簇更活跃——它们更有效，更增殖，更少消耗。”TIDE的研究人员目前正与艾伯维、Calico和其他团队的科学家合作，设计一个新的临床试验阶段，并确定患者对ABBV-CLS-484的反应标记。“消除这些T细胞中JAK-STAT信号的抑制使它们在前线非常有效，也显著减少了T细胞的衰竭。据我们所知，以前没有人用小分子免疫疗法观察到这一点。我们非常兴奋地了解这如何改善患者的反应。”
近期，科学家在《自然》杂志上发表的一项研究表明，这种小分子可通过两种不同的机制的机制来使肿瘤的生长速度受到抑制，进而可提高实验动物的生存率。研究人员报告说，这种分子可增强肿瘤对免疫攻击的敏感性，同时增加免疫细胞对抗肿瘤的活性。PTPN2、PTPN1蛋白可将细胞感知激活免疫细胞信号的能力关闭，这种分子通过抑制PTPN2、PTPN1蛋白发挥作用。研究人员发现，这种分子可通过抑制PTPN2/N1，使肿瘤细胞更容易受到攻击的同时，也使免疫细胞T细胞和NK细胞变成更有效的肿瘤细胞杀手。阻断PTPN2/N1还有助于减少T细胞衰竭，即T细胞功能障，而这是一些癌症免疫治疗耐药性的基础。这种分子既可针对肿瘤细胞，也可针对免疫细胞的双重作用机制，是与包括PD-1药物在内的其他癌症免疫疗法都不具备的。研究人员认为，这可能正是这种分子在动物模型中疗效甚好，且甚至不需要与其他药物(如抗PD-1治疗)联合使用的原因。
2017年PTPN2基因被发现可能是一种癌症免疫治疗靶点后，艾伯维和Calico发现了名为ABBV-CLS-484的分子。
控制癌症
2017年，在一项后来成为TIDE基础的实验中，Manguso和Nicholas Haining等研究人员为寻找那些使黑色素瘤肿瘤对PD-1抑制剂治疗或多或少敏感的基因，将小鼠体内近2400种癌症基因进行了系统地梳理。最后，瞄准了PTPN2基因，发现删除PTPN2基因可使肿瘤细胞对抗PD-1治疗更加敏感。但Manguso和Yates还有另一个充满希望的理由:PTPN2在T细胞中高度表达，之前的研究表明，删除PTPN2有助于激活这些细胞，从而提高它们控制肿瘤的能力。PTPN2和一个密切相关的基因PTPN1都编码磷酸酶，抑制一个重要的免疫途径JAK-STAT的信号传导。制药公司一直在努力制造与这些磷酸酶活性位点结合的抑制剂，因为其具有强电荷，所以它们结合的药物也必须是高电荷的，这使得它们很难穿过细胞膜进入细胞。“文献中有证据表明，这将是非常困难的，但艾伯维只是以一种相当无畏的方式解决了这个问题，这种乐观的文化对项目的最终成功非常重要。”艾伯维的科学家成功地设计了一种进入细胞并与PTPN2和PTPN1磷酸酶结合的小分子，研究小组随后在荷瘤小鼠身上测试了这种分子。用这种分子治疗的动物比未治疗的动物肿瘤生长更慢，存活时间更长，这表明ABBV-CLS-484可能单独起作用，不像许多其他新兴的免疫疗法。研究小组还发现，同时使用这种分子和一种抗pd -1药物治疗的小鼠表现出更大的益处，这表明这种分子可能与其他免疫疗法联合使用。
协调药效
在Broad研究所的Ebrahimi-Nik和AbbVie的Baumgartner的带领下，研究人员与Calico的科学家一起发现了这种药物的作用机制，这可能解释了为什么这种药物在实验动物身上如此有效。他们发现，抑制肿瘤细胞中的PTPN2和PTPN1使细胞更容易受到免疫细胞产生的某些细胞杀伤信号的影响，并且还使抗癌NK和T细胞在动物和人类血液样本的肿瘤中更加活跃。
此外，ABBV-CLS-484似乎可以减少T细胞衰竭。接受这种分子治疗的T细胞保持了功能和分裂，即使在T细胞通常难以抵抗的情况下，比如没有明显免疫细胞浸润的肿瘤，或者已经扩散到身体其他部位的肿瘤，也能帮助控制癌症的生长。研究人员表明，ABBV-CLS-484导致JAK-STAT信号的增加，这可能有助于保持T细胞的活性，防止它们衰竭。Ebrahimi-Nik说，这种对T细胞的强烈影响还没有在其他免疫疗法中观察到，包括抗PD -1药物。她说:“当我们用我们的抑制剂治疗动物时，我们观察到肿瘤中CD8+ T细胞的特定簇更活跃——它们更有效，更增殖，更少消耗。”TIDE的研究人员目前正与艾伯维、Calico和其他团队的科学家合作，设计一个新的临床试验阶段，并确定患者对ABBV-CLS-484的反应标记。“消除这些T细胞中JAK-STAT信号的抑制使它们在前线非常有效，也显著减少了T细胞的衰竭。据我们所知，以前没有人用小分子免疫疗法观察到这一点。我们非常兴奋地了解这如何改善患者的反应。”
