韦 敏
摘要:出版偏倚指已发表内容没有准确代表所有证据,研究结果与真实情形出现系统性偏差。医学领域的出版偏倚存在多种形式,会带来负面影响持久的假阳性,降低系统评价和荟萃分析质量,错误引导医疗政策的制定和未来研究方向。历史上,抗流感药物奥司他韦存在出版偏倚,夸大了效用、低估了副作用,进而错误引导公共卫生政策制定,威胁到患者健康。本文对“奥司他韦事件”做了进一步延展性思考:突发重大公共卫生事件可能会因时间敏感性而放大特定类型的出版偏倚,还会因风险的陌生性、伦理规范的变化、治疗终点的差异、限制使用随机对照试验等特点,影响研究者的自由度,进而可能加剧出版偏倚。从哲学的、技术的、政策的层面评估和克服出版偏倚,需要科学哲学、科学社会学和科学政策学等多学科角度的磋商与协作。
关键词:出版偏倚,出版伦理,公共卫生,流行病,奥司他韦
中图分类号:NO31文献标识码:A
DOI:10.19524/j.cnki.10-1009/g3.2021.03.073
全球性重大公共卫生事件的预防和治理越来越呈现出规制性科学的特点。规制性科学的质量很大程度上依赖于对已有研究数据和研究类型的全面考察。考察工作决定了在公共卫生事件发生时相关决策的质量。人为因素可能会造成数据出现偏差,进而可能误导决策、损害公众利益。在科研界,尤其是在医药领域,出版偏倚现象并不鲜见。出版偏倚的含义是:选择性地发表部分数据,致使发表数据在反映研究对象性质上出现系统性偏差。在公共卫生事件的响应中,出版偏倚曾引发学界对客观性如何被改写、出版偏倚如何误导干预措施的制定、如何伤害到患者权益等的讨论。近年来,埃博拉病毒疫情、中东呼吸综合征疫情、“新冠肺炎”疫情等,为突发或重大公共卫生事件中的出版偏倚提供了探讨契机。突发性质中包含的时间敏感性、风险的陌生性、救治手段的有限性等特征,使出版偏倚在突发公共卫生事件中呈现不同特点。这些特点可能放大出版偏倚问题,甚至带来更严重的后果。本文将以抗流感药奥司他韦为例,总结出版偏倚的类型,探讨出版偏倚在突发重大公共卫生事件中可能被放大的原因,以及出版偏倚造成的科学客观性危机和科学伦理问题。出版偏倚所指认的,是介于实验室研究和科学的社会运行之间的灰色而广袤的区域,在这之中学术研究的规范性以隐秘的方式被改动。当出版偏倚与医学、救治等问题联系在一起时,出版偏倚指向伦理维度。
一、出版偏倚中的奥司他韦:从“明星药”到被降级
偏倚指发生在实验、研究、数据分析、结论报告、出版等阶段的系统性偏差。出版偏倚是指发生在出版阶段的偏倚。当出版偏倚发生时,出版的结论往往是假阳性—对研究对象真实情形的扭曲。在医药研究领域,假阳性意味着危险或错误的疗法、药物被认为是安全有效的。历史上,万络①、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂②和奥司他韦的效用被夸大、副作用被遮蔽,均起因于出版偏倚。“奥司他韦事件”表现出多种出版偏倚类型和出版偏倚的不良后果。审视这一事件,首先需要了解该药临床试验期研究者对研究者自由度③的不当使用。
从21世纪初开始,多国政府大量储备或使用抗流感药物奥司他韦(一种神经氨酸酶抑制剂,商品名“达菲”),依据是2003年一项认为奥司他韦能预防和治疗流感并发症、降低住院率的荟萃分析。这些功能涉及个人安危、医疗系统和社会运转,是流行病期间政府和公众最关心的议题。国际循证医学协作组和《英国医学杂志》经过近5年调查,确认奥司他韦是出版偏倚的产物。
20世纪90年代中期,跨国制药巨头罗氏(Roche)想开发新型的口服抗流感药,当时葛兰素史克(GlaxoSmithKline)研发的抗流感药扎那米韦已经完成II期临床测试,罗氏抱着商业竞争的心态,决定加速研究,让口服剂奥司他韦能赶在扎那米韦之前,于2000年上市。1997年,I期临床试验证明奥司他韦吸收良好。根据规定,II期受试对象必须是真正的患者,但1997年5月并非流感高发期,患者人数较少。为此,罗氏招募了大部分为年轻人的117名健康的志愿者,在他们的鼻腔内涂抹流感病毒。研究显示了两个结论:一是奥司他韦组患流感平均时间为53小时,安慰剂组平均时间95小时。二是口服奥司他韦能有效预防和治疗甲型流感。[1]III期多中心临床试验需要更多的真正患者,且按照方案要求,患者应在流感症状出现48小时内开始服药。然而实际上,由于绝大多数流感患者在症状刚出现时不急于就诊,因而罗氏很难招募到足够数量的患者。加上1997年冬季流感来得晚且很温和,罗氏为寻找足够的病患,只能来到流感爆发地区进行招募。
摘要:出版偏倚指已发表内容没有准确代表所有证据,研究结果与真实情形出现系统性偏差。医学领域的出版偏倚存在多种形式,会带来负面影响持久的假阳性,降低系统评价和荟萃分析质量,错误引导医疗政策的制定和未来研究方向。历史上,抗流感药物奥司他韦存在出版偏倚,夸大了效用、低估了副作用,进而错误引导公共卫生政策制定,威胁到患者健康。本文对“奥司他韦事件”做了进一步延展性思考:突发重大公共卫生事件可能会因时间敏感性而放大特定类型的出版偏倚,还会因风险的陌生性、伦理规范的变化、治疗终点的差异、限制使用随机对照试验等特点,影响研究者的自由度,进而可能加剧出版偏倚。从哲学的、技术的、政策的层面评估和克服出版偏倚,需要科学哲学、科学社会学和科学政策学等多学科角度的磋商与协作。
关键词:出版偏倚,出版伦理,公共卫生,流行病,奥司他韦
中图分类号:NO31文献标识码:A
DOI:10.19524/j.cnki.10-1009/g3.2021.03.073
全球性重大公共卫生事件的预防和治理越来越呈现出规制性科学的特点。规制性科学的质量很大程度上依赖于对已有研究数据和研究类型的全面考察。考察工作决定了在公共卫生事件发生时相关决策的质量。人为因素可能会造成数据出现偏差,进而可能误导决策、损害公众利益。在科研界,尤其是在医药领域,出版偏倚现象并不鲜见。出版偏倚的含义是:选择性地发表部分数据,致使发表数据在反映研究对象性质上出现系统性偏差。在公共卫生事件的响应中,出版偏倚曾引发学界对客观性如何被改写、出版偏倚如何误导干预措施的制定、如何伤害到患者权益等的讨论。近年来,埃博拉病毒疫情、中东呼吸综合征疫情、“新冠肺炎”疫情等,为突发或重大公共卫生事件中的出版偏倚提供了探讨契机。突发性质中包含的时间敏感性、风险的陌生性、救治手段的有限性等特征,使出版偏倚在突发公共卫生事件中呈现不同特点。这些特点可能放大出版偏倚问题,甚至带来更严重的后果。本文将以抗流感药奥司他韦为例,总结出版偏倚的类型,探讨出版偏倚在突发重大公共卫生事件中可能被放大的原因,以及出版偏倚造成的科学客观性危机和科学伦理问题。出版偏倚所指认的,是介于实验室研究和科学的社会运行之间的灰色而广袤的区域,在这之中学术研究的规范性以隐秘的方式被改动。当出版偏倚与医学、救治等问题联系在一起时,出版偏倚指向伦理维度。
一、出版偏倚中的奥司他韦:从“明星药”到被降级
偏倚指发生在实验、研究、数据分析、结论报告、出版等阶段的系统性偏差。出版偏倚是指发生在出版阶段的偏倚。当出版偏倚发生时,出版的结论往往是假阳性—对研究对象真实情形的扭曲。在医药研究领域,假阳性意味着危险或错误的疗法、药物被认为是安全有效的。历史上,万络①、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂②和奥司他韦的效用被夸大、副作用被遮蔽,均起因于出版偏倚。“奥司他韦事件”表现出多种出版偏倚类型和出版偏倚的不良后果。审视这一事件,首先需要了解该药临床试验期研究者对研究者自由度③的不当使用。
从21世纪初开始,多国政府大量储备或使用抗流感药物奥司他韦(一种神经氨酸酶抑制剂,商品名“达菲”),依据是2003年一项认为奥司他韦能预防和治疗流感并发症、降低住院率的荟萃分析。这些功能涉及个人安危、医疗系统和社会运转,是流行病期间政府和公众最关心的议题。国际循证医学协作组和《英国医学杂志》经过近5年调查,确认奥司他韦是出版偏倚的产物。
20世纪90年代中期,跨国制药巨头罗氏(Roche)想开发新型的口服抗流感药,当时葛兰素史克(GlaxoSmithKline)研发的抗流感药扎那米韦已经完成II期临床测试,罗氏抱着商业竞争的心态,决定加速研究,让口服剂奥司他韦能赶在扎那米韦之前,于2000年上市。1997年,I期临床试验证明奥司他韦吸收良好。根据规定,II期受试对象必须是真正的患者,但1997年5月并非流感高发期,患者人数较少。为此,罗氏招募了大部分为年轻人的117名健康的志愿者,在他们的鼻腔内涂抹流感病毒。研究显示了两个结论:一是奥司他韦组患流感平均时间为53小时,安慰剂组平均时间95小时。二是口服奥司他韦能有效预防和治疗甲型流感。[1]III期多中心临床试验需要更多的真正患者,且按照方案要求,患者应在流感症状出现48小时内开始服药。然而实际上,由于绝大多数流感患者在症状刚出现时不急于就诊,因而罗氏很难招募到足够数量的患者。加上1997年冬季流感来得晚且很温和,罗氏为寻找足够的病患,只能来到流感爆发地区进行招募。