大家好，今天给大家解读一篇题为 Gemci tabine and cisp latin plus nivolumab as organ.sparin gtrea tment formu scle-invasive bladder cancer:a phase 2 trial 文中Olink蛋白质组学多重蛋白标志物分析显示，治疗期间细胞毒性相关生物标志物TRAIL、FasL和CD244的升高与临床完全缓解（clinical Complete Response, cCR）更高相关。
01
研究背景
膀胱切除术是肌肉浸润性膀胱癌 （MIBC） 的标准治疗方法，但它会改变生活。我们启动了一项 2 期研究，其中 MIBC 患者接受了四个周期的吉西他滨、顺铂加纳武利尤单抗，然后进行临床再分期治疗。达到临床完全缓解 （cCR） 的患者无需膀胱切除术即可进行。
共同主要目标是评估 cCR 发生率和 cCR 对复合结局的阳性预测价值：放弃立即膀胱切除术的患者的 2 年无转移生存期或选择立即膀胱切除术的患者的<ypt1n0。共纳入76例患者;其中，33 例达到="" ccr（43%，95%="" 置信区间="" （ci）：32%，55%），33="" ccr="" 的="" 32="" 例选择放弃立即膀胱切除术。ccr的阳性预测值为0.97（95%ci：0.91,1），达到共同主要目标。
最常见的不良事件是疲劳、贫血、中性粒细胞减少和恶心。预先指定的基因的体细胞改变或肿瘤突变负荷的增加并没有提高 cCR 的阳性预测值。外周血、质量、流式细胞术和可溶性蛋白质分析物的探索性分析表明，基线和治疗中的免疫一致性与临床结果之间存在关联。吉西他滨、顺铂联合纳武利尤单抗后严格定义的 cCR 促进了膀胱保留，值得进一步研究。
见图一
HCRN GU16-257的研究设计和主要目标。
图一
a，CONSORT 图概述了参加 HCRN GU16-257 的患者的处置，并展示了估计 cCR 率的共同主要目标。
b，列联表告知共同主要目标，即评估 cCR 对放弃立即膀胱切除术的患者的 2 年无转移生存期或立即接受膀胱切除术的患者的<ypt1n0 的综合结果测量的阳性预测价值（<="" span="">n = 76 名患者中的 69 名）。7例患者被排除在外，原因如下：4例未接受临床反应评估;两名未达到 cCR、未进行膀胱切除术且在 2 年前失访的患者;1例患者在18个月时达到cCR，且无局部或远处复发的证据，随后失访。
c，根据 cCR 与无 cCR 的无转移生存期，使用第 4 周期后再分期的标志时间点（n = 72;排除了 4 名未接受临床反应评估的患者）。估计无转移生存期是该研究的次要目标。
d，根据 cCR 与无 cCR 的总生存期，使用第 4 周期后再分期的标志时间点（n = 72;排除了 4 名未接受临床反应评估的患者）。估计总生存期是该研究的次要目标。a和b使用BioRender创作。*综合结果指标：放弃立即膀胱切除术的患者的 2 年无转移生存期或立即接受膀胱切除术的患者的<ypt1n0。< span="">
见图二
参加 HCRN GU16-257 的患者达到 cCR 的临床结果。
图二
患者因影像学改变而接受了膀胱切除术，但活检或最终膀胱切除术标本没有癌症证据。† 患者选择立即进行膀胱切除术。
Oncoplot 根据 73 例患者治疗前经尿道膀胱肿瘤标本切除术的 DNA 测序揭示了频繁突变的基因。Oncoplot 根据 TMB（方法）排列，并根据一组预先指定的基因（RB1、ATM、ERCC2 和 FANCC）中是否存在突变进行注释，称为“Signature_mutations”并根据 cCR 分类。突变被注释：del，删除;ins，插入。
见图四
通过质谱细胞术 （CyTOF） 或外周血或尿蛋白分析物确定的外周血免疫人群与 cCR 或无转移生存期之间的关联。
图四
a， 样本采集时间。
b，基于 C1D1 外周血 CyTOF 数据（n = 74;排除没有样本或结果数据的患者）的无转移生存期 （MFS） 火山图，显示对数秩检验（y 轴）和 Cox 回归风险比（x 轴）。
c，C1D1 上 CD4 幼稚 T 细胞的 Kaplan-Meier 曲线，具有 Gehan-Breslow P 值。
d，基于 C3D1 外周血 CyTOF 数据（n = 65;排除没有样本或结果数据的患者）的 MFS 火山图，显示对数秩检验（y 轴）和 Cox 回归风险比（x 轴）。
e，C3D1 处 CD8 初治 T 细胞的 Kaplan-Meier 曲线与 Gehan-Breslow P 值。
f，根据cCR状态显示外周血蛋白在C1D1上的差异表达（n = 71;排除没有样本或结果数据的患者）的火山图（−log++10(P 值）在 x 轴和对数中2使用调节 t 统计量计算的倍数变化）。
g，火山图显示外周血蛋白在C3D1上的差异表达（n = 65;没有样本或结果数据的患者被排除在外）（−log10(P 值）在 x 轴和对数中2使用调节 t 统计量计算的倍数变化）。
h，热图显示根据 cCR 状态在 C3D1 上增加的外周血蛋白的归一化表达（z 评分）（使用 Ward 算法分层聚类）。
i， 基于蛋白质 C1D1 表达的 MFS 火山图，显示对数秩检验（y 轴）和 Cox 回归风险比（x 轴）。
j，IL6 在 C1D1 位点表达的 Kaplan-Meier 曲线，具有 Gehan-Breslow P 值。
k， 基于 C3D1 蛋白表达的 MFS 火山图，显示对数秩检验（y 轴）和 Cox 回归风险比（x 轴）。
l，ANGPT2 在 C3D1 位点表达的 Kaplan-Meier 曲线，具有 Gehan-Breslow P 值。m，基于临床再分期时尿蛋白的 MFS 火山图（n = 59，没有样本或结果数据的患者被排除在外），显示对数秩检验（y 轴）和 Cox 回归风险比（x 轴）。对于与 cCR 的关联，使用 Benjamini-Hochberg 方法进行多重比较的调整。
a 矢量图使用BioRender创作。FDR，错误发现率;HR， 风险比;Nivo，纳武利尤单抗;NA，不适用。
02
研究结论
在我们的研究中，TURBT 后新辅助吉西他滨、顺铂加纳武利尤单抗与 43% 的 cCR 率相关，临床反应评估确定了预后特别好的患者并促进了膀胱保留。基因组学、成像和免疫学生物标志物有可能完善这种治疗模式，但需要进一步研究。这些发现可能有助于推进更个性化的MIBC管理方法。
好了，今天的文献解读就到这儿来，我们下期再见！如果你正在开展临床研究.需要方案设计.数据管理. 数据分析等支持.也随时可以联系我们。
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01
研究背景
膀胱切除术是肌肉浸润性膀胱癌 （MIBC） 的标准治疗方法，但它会改变生活。我们启动了一项 2 期研究，其中 MIBC 患者接受了四个周期的吉西他滨、顺铂加纳武利尤单抗，然后进行临床再分期治疗。达到临床完全缓解 （cCR） 的患者无需膀胱切除术即可进行。
共同主要目标是评估 cCR 发生率和 cCR 对复合结局的阳性预测价值：放弃立即膀胱切除术的患者的 2 年无转移生存期或选择立即膀胱切除术的患者的<ypt1n0。共纳入76例患者;其中，33 例达到="" ccr（43%，95%="" 置信区间="" （ci）：32%，55%），33="" ccr="" 的="" 32="" 例选择放弃立即膀胱切除术。ccr的阳性预测值为0.97（95%ci：0.91,1），达到共同主要目标。
最常见的不良事件是疲劳、贫血、中性粒细胞减少和恶心。预先指定的基因的体细胞改变或肿瘤突变负荷的增加并没有提高 cCR 的阳性预测值。外周血、质量、流式细胞术和可溶性蛋白质分析物的探索性分析表明，基线和治疗中的免疫一致性与临床结果之间存在关联。吉西他滨、顺铂联合纳武利尤单抗后严格定义的 cCR 促进了膀胱保留，值得进一步研究。
见图一
HCRN GU16-257的研究设计和主要目标。
图一
a，CONSORT 图概述了参加 HCRN GU16-257 的患者的处置，并展示了估计 cCR 率的共同主要目标。
b，列联表告知共同主要目标，即评估 cCR 对放弃立即膀胱切除术的患者的 2 年无转移生存期或立即接受膀胱切除术的患者的<ypt1n0 的综合结果测量的阳性预测价值（<="" span="">n = 76 名患者中的 69 名）。7例患者被排除在外，原因如下：4例未接受临床反应评估;两名未达到 cCR、未进行膀胱切除术且在 2 年前失访的患者;1例患者在18个月时达到cCR，且无局部或远处复发的证据，随后失访。
c，根据 cCR 与无 cCR 的无转移生存期，使用第 4 周期后再分期的标志时间点（n = 72;排除了 4 名未接受临床反应评估的患者）。估计无转移生存期是该研究的次要目标。
d，根据 cCR 与无 cCR 的总生存期，使用第 4 周期后再分期的标志时间点（n = 72;排除了 4 名未接受临床反应评估的患者）。估计总生存期是该研究的次要目标。a和b使用BioRender创作。*综合结果指标：放弃立即膀胱切除术的患者的 2 年无转移生存期或立即接受膀胱切除术的患者的<ypt1n0。< span="">
见图二
参加 HCRN GU16-257 的患者达到 cCR 的临床结果。
图二
患者因影像学改变而接受了膀胱切除术，但活检或最终膀胱切除术标本没有癌症证据。† 患者选择立即进行膀胱切除术。
Oncoplot 根据 73 例患者治疗前经尿道膀胱肿瘤标本切除术的 DNA 测序揭示了频繁突变的基因。Oncoplot 根据 TMB（方法）排列，并根据一组预先指定的基因（RB1、ATM、ERCC2 和 FANCC）中是否存在突变进行注释，称为“Signature_mutations”并根据 cCR 分类。突变被注释：del，删除;ins，插入。
见图四
通过质谱细胞术 （CyTOF） 或外周血或尿蛋白分析物确定的外周血免疫人群与 cCR 或无转移生存期之间的关联。
图四
a， 样本采集时间。
b，基于 C1D1 外周血 CyTOF 数据（n = 74;排除没有样本或结果数据的患者）的无转移生存期 （MFS） 火山图，显示对数秩检验（y 轴）和 Cox 回归风险比（x 轴）。
c，C1D1 上 CD4 幼稚 T 细胞的 Kaplan-Meier 曲线，具有 Gehan-Breslow P 值。
d，基于 C3D1 外周血 CyTOF 数据（n = 65;排除没有样本或结果数据的患者）的 MFS 火山图，显示对数秩检验（y 轴）和 Cox 回归风险比（x 轴）。
e，C3D1 处 CD8 初治 T 细胞的 Kaplan-Meier 曲线与 Gehan-Breslow P 值。
f，根据cCR状态显示外周血蛋白在C1D1上的差异表达（n = 71;排除没有样本或结果数据的患者）的火山图（−log++10(P 值）在 x 轴和对数中2使用调节 t 统计量计算的倍数变化）。
g，火山图显示外周血蛋白在C3D1上的差异表达（n = 65;没有样本或结果数据的患者被排除在外）（−log10(P 值）在 x 轴和对数中2使用调节 t 统计量计算的倍数变化）。
h，热图显示根据 cCR 状态在 C3D1 上增加的外周血蛋白的归一化表达（z 评分）（使用 Ward 算法分层聚类）。
i， 基于蛋白质 C1D1 表达的 MFS 火山图，显示对数秩检验（y 轴）和 Cox 回归风险比（x 轴）。
j，IL6 在 C1D1 位点表达的 Kaplan-Meier 曲线，具有 Gehan-Breslow P 值。
k， 基于 C3D1 蛋白表达的 MFS 火山图，显示对数秩检验（y 轴）和 Cox 回归风险比（x 轴）。
l，ANGPT2 在 C3D1 位点表达的 Kaplan-Meier 曲线，具有 Gehan-Breslow P 值。m，基于临床再分期时尿蛋白的 MFS 火山图（n = 59，没有样本或结果数据的患者被排除在外），显示对数秩检验（y 轴）和 Cox 回归风险比（x 轴）。对于与 cCR 的关联，使用 Benjamini-Hochberg 方法进行多重比较的调整。
a 矢量图使用BioRender创作。FDR，错误发现率;HR， 风险比;Nivo，纳武利尤单抗;NA，不适用。
02
研究结论
在我们的研究中，TURBT 后新辅助吉西他滨、顺铂加纳武利尤单抗与 43% 的 cCR 率相关，临床反应评估确定了预后特别好的患者并促进了膀胱保留。基因组学、成像和免疫学生物标志物有可能完善这种治疗模式，但需要进一步研究。这些发现可能有助于推进更个性化的MIBC管理方法。
好了，今天的文献解读就到这儿来，我们下期再见！如果你正在开展临床研究.需要方案设计.数据管理. 数据分析等支持.也随时可以联系我们。
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