某天，哈兰市遭受了一场神秘病毒的袭击，城市中的大部分无辜民众变成了嗜血且极具攻击性的怪物，城市的社会秩序、交通、司法等系统在短时间内全线瘫痪。随着疫情的不断肆虐，哈兰市的国防部门立即开始着手对城市实行封锁政策：建立高墙，派遣军队把守关键交通要道，严格限制人员进出。在城市封禁且有丧尸威胁的大环境下，幸存下来的人们开始建立避难所，在紧迫的环境下艰难度日。

这场灾难性的浩劫同时引来了无数人的关注，The Global Relief Effort（全球救援行动组织 简称GRE）宣布为哈兰市提供“人道主义救援”，并开始计划性地派遣大型运输机定期向城市投放救援物资。国防部门认为此行为只是徒劳，面对疫情近乎失控的局面，他们坚信采取更为激进的行动才能结束这场动乱，例如派遣战斗机对全城实行地毯式轰炸，不过这也意味着无辜的幸存者们会与丧尸一同被火海淹没——大人物们在吃饱喝足情况下做出的“冷血”决策，与城市中小人物们的挣扎求生，就此形成了极为鲜明的对比。

在这样复杂且危机四伏的大背景下，主角克兰受GRE的雇佣，潜入哈兰市暗中调查一名叛变的政府要员“卡迪尔.苏莱曼”，并尝试从他手中夺取被窃走的GRE数据。结果克兰刚刚落地还没来得及展开行动，就遭到了城市中“赖斯帮”暴徒的袭击，要不是塔楼的跑酷者们及时前来救援，这位刚出场不到几分钟的主角就可能直接“便当了”。

随着社会秩序的崩溃与资源补给的告急，GRE的空投成为了城内幸存者们几乎唯一的补给来源，空投中配发的一种独特抗原药也是抑制丧尸病毒的唯一有效药剂，它能让被咬伤的患者“保持人性”，避免进一步“丧尸化”，但前提是必须定期服用，否则被咬伤者依然有变成丧尸的风险。所以围绕着空投补给的争夺，城中的各大幸存者势力展开了一场场艰苦卓绝的斗争，其中，塔楼是最为特别的一支幸存者势力。

正如势力的名字一样，他们的基地是一座巍峨高耸的民居塔楼，塔楼的跑酷者们依靠快速的攀爬与奔跑穿梭于城市间，凭借着高速的移动，他们可以巧妙地躲避丧尸，并用独特的跑酷特技进行战斗，比如空中滑铲什么的。而受到了塔楼救助的克兰自然顺理成章地成为了他们中的一员，并开始学习跑酷者们独特的战斗和生存技能，再考虑到自身GRE卧底的身份，加入塔楼势力也能在隐藏自身的情况下继续深入调查。

身为塔楼势力中的一员，克兰亲眼看到了无数无辜者的惨死，看到了人们为了抗原药相互残杀，看到了被感染者痛苦地自我了断，GRE每日的空投补给虽然仍在持续，却从未彻底改善哈兰城中人们的生活，如今克兰也成为了万千幸存者中的一员。

一波空投补给再次到来，克兰最终不辱使命找到了一大箱抗原药，正当他高兴地打算返回塔楼时，却接到了GRE要求他放弃抗原药的命令，只为了让塔楼势力陷入绝境，从而获得接触“赖斯帮”的机会。于是在极不情愿下，他放弃了抗原药，塔楼势力面临抗原药枯竭的紧迫现状，只能无奈去寻找“赖斯帮”购买。

赖斯是哈兰城混乱与杀戮的代名词，坐拥着大量武器的他可谓是无恶不作，抢夺抗原药、囤积武器、派遣暴徒抢掠其他幸存者，在他的眼里，压迫他人或是杀戮似乎不需要理由，只为取乐，但对于克兰来说，本性如何并不重要，因为在见到赖斯之后，克兰便认出了此人就是自己苦苦找寻的叛变政客：卡迪尔.苏莱曼。
与克兰一样，卡迪尔.苏莱曼本是GRE旗下的一位高级特工，一直对GRE忠心耿耿，直到其弟弟死于哈兰丧尸病毒的爆发，才最终致使其陷入疯狂，并从此认定GRE是这一切悲剧的罪魁祸首。随后他化名为“赖斯”，憎恨并屠戮着世间的一切，企图让哈兰城甚至是全世界为自己死去的弟弟陪葬。

几波交锋下来，即便克兰选择出卖劳动力给赖斯干活，也仅仅获得了少的可怜的抗原药，高塔的疫情依然未能改善，GRE为了更快获取赖斯手中的数据则开始不择手段，甚至尝试说服克兰出卖高塔，就在情势急转直下之际，高塔势力中的泽雷博士通过研究变异丧尸的样本找寻到了治愈丧尸病毒的方法，于是这成为了终结本场丧尸浩劫的希望。

可是赖斯不知从何处得知了病毒解药的事，随即派人袭击高塔，泽雷博士因此被劫走，克兰在赖斯的威胁下只好孤身前往其大本营营救，在地下竞技场中，赖斯向克兰说明了GRE的真面目：这个所谓的全球救援组织压根就没有研究什么解药，他们只是想利用丧尸病毒制作生化武器大赚一笔，而克兰此行的目的就是前来抹除赖斯手中所握的罪证，赖斯的目的则是曝光GRE的罪行。
随后，赖斯将GRE的罪行公之于世，为了达到“毁灭哈兰市”的目的，阻止疫苗的成功研发，他残忍地杀害了泽雷博士，克兰终究没能从暴徒的手中救下这位老人。

病毒武器的罪行被曝光后，GRE遭受到了全世界的谴责。迫于媒体舆论压力，GRE企图利用泽雷博士的研究成果力挽狂澜，用于伪造出他们在研究解药的事实，维护社会形象，于是他们再次联系克兰，希望他能帮助组织拿到解药的研究成果。但克兰本人早已对组织失望透顶，于是他选择彻底断绝了与GRE的联系，并坚定地站在了哈兰幸存者的一边。
泽雷博士虽然已经死去，他的研究数据已经提前交由高塔领袖之一的捷德保管，但赖斯紧随其后，克兰得知此消息后立即动身前去追赶，却还是晚了一步。

捷德最终付出了生命的代价，抢下了半份实验样本并留给了克兰。此时，在GRE的丑闻曝光后，国防部已经彻底失去了耐心，他们决定派遣战斗机对城市实施“大清洗”式轰炸，并向外界谎称“哈兰市已不存在幸存者”，以彻底结束这场闹剧。

在千钧一发之际，克兰抛弃了以往的束缚，最终使用无线电告知了世界：哈兰市仍然有幸存者生还。这促使国防部迫于人道主义谴责而被迫命令战机撤离，哈兰市得到了拯救。

宿命的对决终将到来，若需要研制解药，克兰必须拿到赖斯手中的另一半研究数据，于是这场与赖斯的决战无可避免。
对决最终在高楼顶展开，经过了一阵惊心动魄的“刀剑博弈”，克兰历经千难万险，终于在身负重伤的情况下成功击败赖斯，了结了所有的一切，另一半研究数据被重新夺回，GRE的阴谋最终未能得逞，病毒解药的研制也成为了未来的既定事实。